Investigaciones

Un grupo de científicos de la Universidad de Standford, en California, han desarrollado un método para identificar en las primeras semanas de embarazo los casos de síndrome de Down. Según el estudio, bastaría con una muestra sanguínea de la madre para analizar el ADN fetal y comprobar si cuenta con la cifra normal de cromosomas o tiene alguna alteración.

Sin embargo, los investigadores afirman que en dos o tres años estará disponible esta prueba, que de momento sólo se ha probado en 18 mujeres y los resultados deben confirmarse en un estudio mayor. Hasta hace poco se recomendaba a cualquier mujer embarazada mayor de 35 años que se realizara una amniocentesis o una obtención de las vellosidades coriónicas, prueba que consiste en tomar una muestra del corion, el tejido que rodea al feto y placenta.

Sin embargo, el Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras recomienda que estas pruebas deberían ser una opción para cualquier mujer. Sin embargo, son procedimientos invasivos y conllevan un riesgo de aborto que, aunque pequeño, no deja indiferente a ninguna mujer embarazada. Además, hay que esperar a la semana 15 de gestación para poder realizarlos y sus resultados no son inmediatos.

De ahí la importancia de desarrollar un test como el que se publica en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS). "Es el primer test universal, no invasivo, para el síndrome de Down. Por tanto esto debería ser el primer paso para poner fin a procedimientos invasivos como la amniocentesis o la muestra de vellosidades coriónicas", ha declarado Stephen Quake, el autor principal del estudio a la agencia Reuters.

Quake y su equipo extrajeron una pequeña cantidad de sangre de 18 mujeres embarazadas, a las que también se les realizó una de las dos clásicas pruebas mencionadas para detectar esta alteración cromosómica. Las muestras sanguíneas contienen millones de fragmentos de ADN flotante, la mayor parte procedente de la madre aunque un 10% corresponde al feto. Posteriormente los científicos determinaron a qué cromosoma correspondía cada fragmento de ADN mediante el mapa desarrollado por el Proyecto Genoma Humano. Si ese ADN pertenece a la madre o al feto, no importa. El objetivo es medir la cantidad de ADN en los fragmetos comparados. Si el feto tiene una copia extra del cromosoma 21, los investigadores pueden detectar una mayor cantidad de fragmentos (de ese cromosoma) de lo esperado.

De esta forma, se pudo identificar todos los casos de síndrome de Down (en nueve mujeres embarazadas), además de dos casos de trisomía del cromosoma 18 (síndrome de Edwards) y otro caso más de trisomía del cromosoma 13 (síndrome de Patau). Todas estas alteraciones se detectaron en la semana 14 de gestación, aunque podrían conseguirse en la semana 12, y el resultado se puede obtener a los dos días de la extracción de sangre.

La Universidad de Standford ya ha patentado esta prueba y dos compañías están negociando su empleo, según ha informado Quake. No obstante, este científico también señala que antes de generalizar esta prueba tendrá que validar sus resultados en un estudio mayor con un número superior de participantes.

Un grupo de investigadores alemanes ha descubierto que, al contrario de lo que se pensaba hasta ahora, las neuronas de un cerebro afectado por Alzheimer tienen más actividad de lo normal en los alrededores de las placas que caracterizan a esta enfermedad.

Jesús Ávila, profesor del Centro de Biología Molecular dependiente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, explica que el Alzheimer está considerado como una enfermedad que afecta negativamente la comunicación entre neuronas. Sin embargo, el nuevo trabajo que publica la revista ‘Science’, señala que esto no es así en todas las neuronas cerebrales.

Curiosamente, los científicos observaron un aumento de la actividad en las neuronas que rodean a los depósitos de placa amiloide típicos del Alzheimer. Lo esperado, como explica Laura Molina, otra investigadora española del Servicio Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, sería un descenso de esta actividad, "ya que se supone que las neuronas se mueren o funcionan menos" que en un cerebro sano. Pero en lugar de eso, lo que el equipo de Marc Aurel Busche observó en los animales (roedores) fue una redistribución de la sinapsis, es decir, de la actividad de las neuronas en torno a las zonas dañadas por el Alzheimer.

Javier de Felipe, del Instituto Cajal, reconoce la importancia del hallazgo, aunque se muestra cauto sobre la extrapolación de estos hallazgos a la práctica clínica.

Para comprobarlo, utilizaron una novedosa técnica que permite observar en tiempo real el cerebro de los animales anestesiados, después de limarles progresivamente el hueso craneal. No tienen una prueba directa de este aumento de actividad neuronal, explica Ávila, sino una de sus consecuencias: el aumento del nivel de calcio intracelular.

Los investigadores alemanes también observaron el efecto de esta hiperactividad en el comportamiento de los ratones y sus dificultades de aprendizaje; aunque como ellos mismos reconocen, es difícil distinguir hasta qué punto estos síntomas de demencia se debían a las propias placas seniles o al cambio de patrón de actividad de las neuronas.

Como explica Ávila, es pronto para apuntar en qué medida este fenómeno se da también en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Aunque los autores sugieren una pista: una de las consecuencias que tiene la actividad sináptica desordenada es el incremento del riesgo de desencadenar ataques epilépticos; un problema frecuente en los pacientes con Alzheimer. "Esta observación podría explicar este fenómeno", señala Ávila. Además, añade, no existen aún técnicas suficientemente fiables para observar este mismo fenómeno en el cerebro humano.

El equipo de Busche no descarta que su modelo de ratón pueda servir para obtener ideas útiles en el desarrollo de nuevos tratamientos contra la enfermedad en el futuro. Hasta ahora, los fármacos disponibles sólo sirven para paliar los síntomas del Alzheimer, pero los investigadores buscan con empeño algún tratamiento que sirva para prevenir su formación o, llegado el caso, revertir su desarrollo.

Una de las primeras claves del envejecimiento, o de enfermedades como el cáncer, es el acortamiento de los telómeros (extremos de los cromosomas, regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares), que a medida que se van haciendo más pequeños permiten que las células se vayan debilitando y muriendo.

Sin embargo, un estudio ha demostrado que un estilo de vida sana puede aumentar los niveles de telomerasa, la enzima que regula el tamaño de los telómeros. El estudio preliminar realizado con poco pacientes subraya que los hábitos de vida pueden influir en la cantidad de esta enzima, vital en el control del envejecimiento de las células.

Treinta voluntarios con un cáncer de próstata muy poco agresivo (sobre el que sus oncólogos llevaban una vigilancia estrecha) se sometieron durante tres meses a un férreo cambio en sus rutinas. Dieta sana, media hora diaria de paseo, técnicas de relajación, meditación o yoga; suplementos de soja, selenio, aceite de pescado y vitaminas; terapias de grupo durante una hora a la semana y contacto telefónico permanente con asesores, dietistas, enfermeros, psicólogos o enfermeras fueron la tónica durante este breve período de tiempo.

Los investigadores del Instituto de Investigación en Medicina Preventiva de Sausalito, California, (EEUU), encabezados por Dean Ornish, detectaron que después de ese 'entrenamiento intensivo' el nivel de telomerasa en la sangre de 24 de los participantes se había incrementado un 29% (las muestras de los otros seis no eran válidas). Como efectos 'colaterales' los pacientes lograron reducir también su índice de masa corporal, su tensión arterial, los niveles de triglicéridos y de colesterol 'malo' en sangre, así como el estrés psicológico. En general, concluye el trabajo, mejoraron su calidad de vida y su estado de salud mental.

Como explican los autores, la telomerasa es una enzima que repara y alarga los telómeros a medida que éstos se van acortando. Cada vez más, aseguran, hay evidencias que relacionan la reducción de estos 'tapones' cromosómicos con la aparición de diversas enfermedades, mortalidad prematura y mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama, próstata, colon o pulmón. Sin embargo, añaden, es posible que unos telómeros cortos se mantengan estables con un adecuado nivel de telomerasa que los tenga 'a raya'.

A la lista de los genes implicados en la aparición del cáncer de colon, se suma otro integrante. Se trata del gen CDK8, cuyo descubrimiento ha sido posible gracias a la colaboración de un grupo de científicos estadounidenses e investigadores del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona.

"Este trabajo confirma que muchos de los genes que están implicados en el cáncer siguen aún sin identificar", ha precisado William Hahn, responsable del estudio. El equipo de Hahn, del Instituto Dana Farber del Cáncer, en Massachussets, ha descubierto por primera vez que CDK8 es uno de esos elementos implicados en el desarrollo de un tumor colorrectal, y que su actividad es superior a lo normal en muchas de estas células tumorales.

Hasta ahora se sabía que una vía de señales (denominada WNT/beta-catenina) estaba activa en casi la mitad de los pacientes con cáncer de colon; pero se desconocía al incitador de ese 'descontrol'. Para identificar al posible candidato, los científicos utilizaron una tecnología puntera capaz de analizar uno por uno miles de genes hasta descubrir cuáles eran capaces de activar esta vía de señales, desencadenando por tanto la proliferación de las células malignas.

Posteriormente solaparon esta información con la obtenida de muestras de tejidos tumorales procedentes de pacientes afectados de cáncer de colon, en las que buscaron algún gen 'candidato' que estuviese amplificado (es decir, que tuviese alguna copia más de lo normal). “De este cruce de datos, concluyeron que el CDK8 es el gen que codifica la proteína, del mismo nombre, culpable de activar esta vía de señales, muy importante tanto en el desarrollo como en la progresión del cáncer de colon", explicó el doctor Josep Tabernero, uno de los participantes del trabajo.

Como explica este oncólogo, teniendo en cuenta que beta-catenina está implicada en el 50% de los tumores de colon, cabe suponer que el nuevo descubrimiento puede beneficiar en el futuro a la mitad de los pacientes con esta enfermedad. Aunque reconoce que hay que tomar con cautela las conclusiones y seguir indagando, si este mismo hallazgo es aplicable a otros tipos de cáncer diferentes a la del colon.

El estudio demostró además en el laboratorio que la supresión de la proteína CDK8 en ratones se traducía en una regresión de los tumores que sufrían los animales. El siguiente paso será "probar si es posible lograr este mismo efecto con fármacos en humanos", anuncia Tabernero, sin embargo, Hahn concluye: "Cuando se trata de identificar genes diana para posibles terapias sólo estamos empezando a arañar la superficie".

Un equipo de estudiosos de la Universidad de Stanford, en colaboración con otro de la Universidad de Indiana, Estados Unidos, diseñó un modelo sobre el que estudiar el efecto del alcohol sobre el miocardio, partiendo de un interesante dato: los infartos que sufren las personas alcohólicas son más leves que los de los abstemios.

El estudio minucioso del corazón de ratas tratadas con etanol (alcohol) y de su reacción ante la falta de oxígeno permitió localizar una proteína cardioprotectora, una enzima implicada en el metabolismo del alcohol llamada ALDH2, cuya misión es transformar el acetaldehído (un subproducto del etanol muy tóxico) en ácido acético, inocuo para las células. El acetaldehído no sólo deriva del alcohol, sino que también aparece durante la isquemia. La falta de oxígeno hace que se formen radicales libres y estos, al reaccionar con la grasa acumulada en las células, dan lugar a los aldehídos, que son los responsables del daño celular que sucede a un infarto de miocardio.

Los experimentos, descritos en el último número de la revista ‘Science’, muestran cómo la administración de alcohol a los roedores aumenta en un 21% la actividad de ALDH2 y al estimular esta enzima, el tamaño del infarto disminuyó un 27%: “Se trata de una forma completamente nueva de controlar el daño producido por los radicales libres, tal y como ocurre durante un ataque al corazón", ha señalado la profesora de química y biología de sistemas de Stanford, Daria Mochly-Rosen.

Después de comprobar que ALDH2 protege al tejido cardiaco frente a la isquemia, el equipo de Mochly-Rosen se lanzó a la búsqueda de una molécula que hiciera funcionar mejor a esta enzima. Algo capaz de estimular su actividad del mismo modo que lo hace el alcohol pero sin sus efectos nocivos. Y se toparon con un agonista y un antagonista, el bueno y el malo. Durante la isquemia cardiaca uno de los aldehídos que se acumulan en las células es el 4HNE. La cardioprotección de ALDH2 se debe, en gran parte, a que hace 'desaparecer' esta tóxica molécula pero cuando la cantidad de este compuesto aumenta mucho, se forman agregados que bloquean la actividad de ALDH2 potenciando así el alcance del infarto. Es allí donde la sorpresa saltó con Alda-1, una pequeña molécula, que a través de su acción sobre la citada enzima, es capaz de reducir el daño de un ataque al corazón hasta en un 60% en los roedores estudiados, compitiendo con 4HNE y evitando que se una a ALDH2.

Según los autores, el minúsculo tamaño de Alda-1 debería facilitar su adaptación a un uso farmacológico. Dado que el daño ocasionado por los radicales libres es común a otros procesos patológicos como el Parkinson, el Alzheimer y a las cirugías en las que se debe interrumpir el riego sanguíneo, los investigadores han anunciado que están investigando otras posibles aplicaciones para Alda-1.

Un equipo de investigadores ha elaborado un mapa genético del carcinoma de páncreas y del glioblastoma multiforme (un agresivo tumor cerebral). Los resultados han revelado la enorme complejidad de estas patologías, en las que están implicados más genes de lo que en principio se pensaba, y han dado un giro a la forma de entender y enfrentarse a ellas.

"La idea de que todos los tumores tienen su talón de Aquiles no es correcta", ha explicado el director del Centro Integral de Oncología Clara Campal, Manuel Hidalgo, miembro de la Universidad Johns Hopkins, Estados Unidos y colaborador en el trabajo del carcinoma pancreático. En lugar de eso, Hidalgo y sus colegas, han identificado varios genes implicados en la carcinogénesis:

"Durante 20 años hemos trabajado con cuatro genes en el manejo del cáncer de páncreas y ahora tenemos casi 70 de los que aún hay que averiguar su verdadera implicación en esta enfermedad. Estamos un poco decepcionados porque no hemos dado con un gen clave".

Gracias a la meticulosa metodología empleada por investigadores dirigidos desde el Centro Kimmel se han identificado los genes que están involucrados en la aparición del cáncer de páncreas y del glioblastoma multiforme (GBM). Una información que, en opinión de los autores, podría tener implicaciones clínicas importantes, aunque también reconocen que los resultados dejan un panorama "desesperanzador", ya que ponen de manifiesto la tremenda complejidad que envuelve a los procesos oncológicos.

Sus trabajos comenzaron con 24 muestras de adenocarcinoma pancreático avanzado y 22 de GBM. Tras una primera secuenciación, se identificaron más de 20.000 genes pertenecientes a cada uno de los tumores. Después había que averiguar cuáles de ellos no eran normales y, de esos, cuáles podrían desempeñar un papel crucial en el desarrollo neoplásico. En el caso del cáncer de páncreas, el complejo proceso culminó con la detección de 63 alteraciones genéticas comunes a la mayor parte de las muestras analizadas.

"No esperábamos que muchos de estos genes estuvieran alterados. Lo más importante es que hemos observado cómo actuaban estos genes y hemos visto que su mutación individual no es demasiado frecuente", ha explicado Kenneth Kinzler, profesor de oncología de la Universidad Johns Hopkins.

"Comprender este nuevo paisaje de los tumores cambiará nuestra visión acerca del desarrollo del cáncer. Solíamos pensar que había genes con un alto grado de mutación responsables de la génesis del tumor pero lo que ahora vemos es que hay muchos genes alterados cada uno de los cuales es responsable de una pequeña fracción de ese cáncer", señala Kinzler. Manuel Hidalgo habla de un "panorama muy complejo", que deja entrever una heterogeneidad de las neoplasias mucho mayor de la esperada, que dificulta el desarrollo de terapias generalizables.

Un grupo de científicos británicos pudieron observar las consecuencias que tiene sobre el crecimiento celular portar tres copias del cromosoma 21 (lo normal son dos), tal y como ocurre en el síndrome de Down. Este ADN extra altera la actividad de un gen clave en el desarrollo de las células desencadenando así buena parte de las alteraciones cerebrales observadas en las personas que padecen esta patología.

La investigación se llevó a cabo en ratones a los que se les había proporcionado un cromosoma 21 humano, de modo que tenían tres y obtuvieron de ellos células madre embrionarias. Modelos previos de roedores con esta trisomía habían mostrado alteraciones en sus cerebros similares a las observadas en humanos.

Al examinar los genes de estas células, se percataron de que, en general, el ADN de los ratones portadores de la copia extra estaba alterado. Más concretamente, había ocho regiones cuya actividad estaba muy disminuida comparado con el genoma de ratones sanos. Una de esas zonas correspondía a un gen llamado REST, en el que los investigadores decidieron centrarse.

REST modula la expresión de otros genes determinantes en algunos importantes procesos neuronales como los canales iónicos, las proteínas de la sinapsis o los receptores de neurotransmisores. Su papel es esencial para que los pasos que ocurren en la diferenciación de las células nerviosas ocurran de manera ordenada. Este gen regulador, en suma, es clave para que el desarrollo neurológico discurra con normalidad. La disminución de su actividad, de más del 40%, repercutía en la acción de otros genes y podría malograr el desarrollo de todas las líneas celulares embrionarias, aunque serán necesarias más investigaciones para determinar su contribución en todos los aspectos que definen el síndrome de Down.

Además, el equipo dirigido por científicos de la fundación Barts & The London, –del que formaron parte dos investigadores españoles- ha descubierto al culpable de esta alteración. Otro gen (DYRK1A), situado en el cromosoma 21, provoca que REST no funcione correctamente.

"Esperamos que futuros estudios proporcionen las claves para el diseño de nuevas terapias enfocadas a atajar el retraso en el desarrollo. Sospecho que esto no es importante sólo para el crecimiento de las células del cerebro sino también para su conservación a lo largo de la vida, su envejecimiento y respuesta al estrés, algo que podría ser de utilidad en el estudio de otras enfermedades con el Alzheimer", subrayó el coordinador del trabajo, Dean Nizetic.

Los niños constituyen el 20% de los casos de tuberculosis activa y, sin embargo, en los últimos 15 años, los pequeños "sólo han sido incluidos en un estudio" de investigación y desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad.

Esta alarmante noticia, es revelada en un artículo publicado en ‘PLos Medicine’. El notable incremento de los casos asociados al VIH y la aparición de cepas multirresistentes amenazan el control de la tuberculosis en la actualidad. Por estas razones, "resulta imprescindible que los niños también se beneficien de los avances logrados en el tratamiento de la tuberculosis", afirman los especialistas.

Además, ellos son las personas más proclives al contagio de esta enfermedad. "La exposición al bacilo de la tuberculosis puede ser más grave e invasiva en los niños", afirma el especialista en enfermedades infecciosas del hospital Ramón y Cajal de Madrid, Jesús Fortun.

Casi 40 años después del desarrollo de tratamientos más cortos en adultos (de seis meses a dos años), aún existen dudas sobre el ajuste de las dosis de los fármacos correspondientes a dicha terapia infantil (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol):

"Esto se debe a que los niños fueron totalmente apartados de aquellos ensayos clínicos, tal y como indica el estudio. En los pequeños, el anterior tratamiento durante seis meses podría ser insuficiente, por lo que en general, en los niños se prolonga durante un mínimo de nueve meses”, explica Fortun.

Según los autores del estudio, los niños no alcanzan la concentración adecuada de los fármacos indicados, ya que las dosis estimadas se basan en los datos farmacológicos relacionados con el peso de los adultos:

"Esta incertidumbre sobre las dosis pediátricas refleja las deficiencias de los datos existentes para los niños en cuanto a las medicinas de primera línea", aseguran los investigadores estadounidenses.

Sin embargo, estos obstáculos pueden superarse con la ayuda del gobierno, los investigadores y las fundaciones privadas que financian las investigaciones. Basta con que se establezcan las bases sobre cuándo y cómo deben tenerse en cuenta a los niños en los ensayos clínicos, concluyes los estudiosos.